许多人身上都有胎记，但有的人身上有一种色斑，外观比较特别，颜色像咖啡里倒进牛奶一样，医学上称为“咖啡牛奶色斑”。

咖啡牛奶色斑在人群中很常见，10%-20%的健康儿童中，可发现单一的咖啡牛奶色斑。2.5%的新生儿至少有一块牛奶咖啡色斑，有20%的成年人身上有1-5块咖啡斑。

但是，极少数情况下，牛奶咖啡色斑也可能是某些遗传性疾病的特征性皮疹，需要进一步检查确诊，以便早诊断、早治疗。具体长什么样呢？来个图更直观：

图一：典型的咖啡牛奶色斑（McCune-Albright综合征患儿）

一方面，咖啡牛奶色斑在正常健康个体很常见，过度检查会给患儿及家长带来不必要的负担；另一方面，咖啡牛奶色斑可能意味着严重遗传性疾病，如神经纤维瘤病I型、Proteus综合征、McCune-Albright综合征和Silver-Russell综合征等。

那么，什么样的咖啡牛奶色斑需要进一步检查呢？

导读：通过阅读本文，你将收获以下知识：

（2）穷尽笔者所知的咖啡牛奶色斑相关疾病，以便临床医生更好地进行诊断及鉴别诊断。

咖啡牛奶色斑，其边界清晰，颜色多均一，为圆形、卵圆形或不规则形态，浅棕色至深棕色的色斑。健康成人的这类色斑，平均大小为2-5cm，最小2mm，最大20cm。有的出生后就有，但大多在幼年时形成，并随着身体生长发育成比例增大，但形态一般不发生改变。

笔者总结以下两种情况，说明什么时候需要进一步检查，而另外的情况可以观察即可。需要特别说明的是，两个方面要一起看哈。

（一）什么样的咖啡牛奶色斑观察随访：

出生就有，或幼年时形成；

随着身体生长，但是形态不变；

与正常皮肤之间边界清晰，曲线规整；

1-2个，大小不等，形态多为圆形、卵圆形；

单纯咖啡牛奶色斑，没有其他皮肤改变，如皮肤结节、皮下脂肪瘤、腋窝或腹股沟区雀斑等；

不伴有特殊面容、发育迟缓、矮小症、性早熟、骨骼畸形及神经系统症状等；

（二）什么样可能需要进一步检查：

出生或儿童早期显现，随着身体成长，形态发生改变；

随着年龄增长，咖啡斑数量增多；

与正常皮肤之间边界清晰，但是曲线不规整，成锯齿状或海岸线形态；

斑上毛发较周围正常的毛发深色，同一块斑上色素深浅不一，甚至有黑斑、皮肤结节；

虽然单个，但出现在脸部（多为单侧），面积较大，边界不规则图形，色素较深；

满天星样咖啡斑；

超过3个以上不规则形态，较大的色斑；

6个或以上，青春期前直径大于5mm或青春期后大于15mm；

合并皮肤形态改变，如皮肤结节、皮下脂肪瘤、面部红斑、腋窝或腹股沟区雀斑等；

合并骨骼畸形，如颧骨畸形、手部马德隆畸形、小头畸形、巨头畸形、下肢不等长和偏身肥大；

合并神经系统症状，包括智力低下、共济失调、眼球运动障碍、听力障碍、肢体活动障碍、肌张力低下和惊厥等；

出现其他合并症状，包括：特殊面容、发育迟缓、反复呼吸道感染、矮小症和性早熟。

图二：咖啡牛奶色斑的遗传学评估

虽然咖啡牛奶色斑在正常人中有10%左右的发生率，但也仅有1%左右的咖啡牛奶色斑可能为疾病表现，不过它的存在，尤其是数量较多、较大或边界不规整的咖啡牛奶色斑可能是系统性疾病的标志，需要引起重视。

神经纤维瘤病I型、McCune-Albright综合征和Watson综合征，在这三种疾病中咖啡牛奶色斑表现得特别明显，我们着重介绍前两种。

总结一下，咖啡牛奶色斑可见于以下疾病（29种！史上最全！记得收藏喔）：

（一）神经纤维瘤病I型

神经纤维瘤病I型（NeurofibromatosisType1,NF1）是常染色显性遗传病，外显率%，自然发生率为1/，其中约50%的病例为自发突变所致，是人类突变率最高的疾病之一（超过两千种变异），致病基因定位17号染色体，包含有60个外显子，编码个氨基酸构成的神经纤维原蛋白，是一种肿瘤抑制蛋白，因此本病容易并发肿瘤性疾病。

临床特征归纳为皮肤多发性神经纤维瘤、多发性咖啡牛奶色斑和腋下或腹股沟区雀斑样色素沉着，此外NF1还有眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）及恶性周围神经鞘瘤等。

本病在儿童期主要表现为多发性咖啡斑、腋窝或腹股沟处色素沉着；青春期后开始出现神经纤维瘤。大约90%的患者有多发性咖啡牛奶色斑表现。

图三：神经纤维瘤病I型的诊断标准和临床图片。A图：咖啡牛奶色斑；B图：足部神经纤维瘤；C图：皮肤多发性纤维瘤；D图腹股沟区雀斑样色素沉着；E图：眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）；F图：骨骼畸形，长骨发育不良，假关节。

图四：患儿右侧背部、胸腹部皮肤照片；A右侧背部皮肤数枚咖啡牛奶色斑、成群雀斑；B右侧胸腹部皮肤牛奶色斑，腋窝下皮肤成群雀斑

超过40%的NF1成年终身高、体重低于正常人10%，还可能出现巨脑畸形及脑积水。大部分NF1患儿智力正常，10%的患儿可能出现智力低下、认知障碍，30%-40%的患儿可出现注意力不足多动症。研究表明，NF1的儿童最常见的神经系统并发症是认知障碍，包括注意力缺失、视觉空间感知能力障碍、学习障碍，而且运动协调能力发育落后。

NF1基因异质性很高，由于外显延迟，该病呈进行性发展，儿童期症状较轻，随着年龄增长，可出现其他症状。比如，需要警惕视神经胶质瘤（发生率15%），严重时累及视神经、视交叉影响视力；还有严重的丛状纤维瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、脊柱侧凸、胫骨发育不良和血管病等。

NF1目前尚无根治方法，仅能通过加强随访及时发现和对症治疗，缓解局部症状，改善生活质量。

最后，提一下NF1基因的检测问题。由于NF1的基因很大（60个外显子，编码个氨基酸），且存在假基因，所以测序难度大，目前多采用cDNA测序结合MLPA法，灵敏度可高达95%。另外，许多NF1患者为嵌合突变，测外周血可能会出现假阴性结果，必要时需要检测精液、皮肤或肝脏等组织的基因。

（二）McCune-Albright综合征

McCune-Albright综合征（MAS），又称多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征，临床以多发性骨纤维结构不良、皮肤咖啡牛奶色斑及性早熟三联征为特征。

图五：MAS患儿多发性骨纤维结构不良的X线改变，表现为膨胀性溶骨性改变，皮质变薄，骨小梁结构模糊。

内分泌紊乱（分泌功能亢进）方面，除了性早熟之外，还有甲状旁腺功能亢进、生长激素过多、高催乳素血症和皮质醇增多症等。此病临床表现多种多样，可有典型三联征，也可以只有两种临床表现，甚至表现为孤立性病变，容易造成误诊、漏诊。

MAS具有三联征占24%，二联征占33%，单一表现占40%。儿童MAS临床以性早熟更为常见，为非促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟（即外周性性早熟），常为首发症状，女孩多于男孩。表现为第二性征提早出现，月经来潮但无排卵，LH、FSH呈抑制状态并对LHRH激发试验无反应，雌二醇（E2）水平正常或升高。

MAS的咖啡牛奶色斑有一定特点，表现为多处边界不规则的片状深棕色皮斑，散在分布于腰骶部、臀部和大腿等，多位于骨骼病变同侧且以中线为界。该皮斑多数出生后即有，也可能生后的幼年期逐渐形成，并可随着生长逐渐增大。下图是笔者接诊过的一例基因确诊MAS的照片：

图六：MAS患儿照片：性早熟乳房发育、咖啡牛奶色斑（多个，大片，但多数不跨越中线）和骨骼畸形（上肢下肢骨骼弯曲，行走步态异常）

MAS的治疗目前主要局限于对症治疗，对于合并性早熟可以给予雌二醇竞争结合雌激素受体的药物，如他莫昔芬；或者芳香化酶抑制剂来曲唑。治疗中，因长期高性激素状态，可诱发中枢性性早熟（真性性早熟），这时候可以使用GnRH类似物治疗。MAS患儿一般不缩短正常寿命，但严重骨骼畸形可能造成生活质量低下。另外，值得一提的是，本病属于体细胞遗传病，检测外周血可能无法测到突变。

（三）其他

（1）Silver-Russell综合征：是一类以子宫内发育迟缓，出生后生长迟缓、特殊面容、躯体偏身不对称及其他较不恒定的症状为临床特征的疾病。宫内生长迟缓延续至生后，基本匀称，头围正常，躯体不对称，第5指内弯，三角脸型，指间距短，喂养困难，前额突出，常有发育落后。

图七：Silver-Russell综合征患儿外观特点：第5指内弯，三角脸型，指间距短及前额突出等

（2）共济失调毛细血管扩张症：共济失调-毛细血管扩张症是累及神经、血管、皮肤、单核-巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病，为较少见的常染色体隐性遗传病。临床主要表现为婴幼儿期发病的进行性小脑性共济失调，眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张，反复发作的副鼻窦炎和肺部感染。其对射线的杀伤作用极其敏感，染色体不稳定，易患癌症等。

图八：共济失调性毛细血管扩张症患儿的眼球结膜毛细血管扩张

（3）豹斑综合征：又称多发性黑子综合征，为一常染色体显性遗传性疾病，主要特点为多发性黑子、心电图异常、先天性心血管异常、眼异常、生殖器异常、骨骼异常、生长发育迟缓、神经性耳聋及中枢神经异常等，全身斑疹近似“豹皮”色素斑。

图九：豹斑综合征脸部特征，也常有咖啡牛奶色斑

参考文献：

1.L.Lalor,O.M.T.Davies,D.Basel,etal.CaféauLaitSpots.whenandhowtopursuetheirgeneticorigins,ClinicsinDermatology，;38(4):-

2.TiahnaSpencer,etal.TheClinicalSpectrumofMcCune-AlbrightSyndromeandItsManagement.HormResPaediatr.;92(6):-.

3.张睿等.皮肤牛奶咖啡斑—雀斑—青春提早发育.中华医学杂志，（42）:-

4.陈烨等.儿童McCune-Albright综合征的临床特点.临床儿科杂志（12）：-

5.陈军,刘健航.咖啡牛奶色斑.国际皮肤性病学杂志.（6）：-