疾病概述

成骨不全(osteogenesisimperfeeta，OI)是一种遗传性全身结缔组织疾病，以Ⅰ型胶原蛋白（collagentypeⅠ，COL1）合成障碍，骨脆性增加为主要特征，又称脆骨病(brittlebonediesease)。临床表现主要有不同程度的骨折、蓝色巩膜、牙本质发育不全、进行性听力下降、皮肤肌腱和韧带松弛。该病具有遗传异质性，多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐形遗传和散发突变。群体发病率为1／～1／，男女发病无明显差异。.

发病机制

成骨不全致病基因为I型胶原α1，链编码基因COL1A1和α2链编码基因COL1A2的突变，尤以COL1A1基因突变为主。OI的遗传异质性强，临床表型变异广泛。根据临床表现、遗传基础和遗传方式的不同，OI至少被分为15种亚型（OI-Ⅰ~ⅩⅤ）（表1），其中OI-Ⅰ~Ⅳ占90%以上，有COL1A1（位于染色体17q21.33）和COL1A2(位于染色体7q21.3)突变直接导致，呈常染色体显性遗传。

COL1的基本结构单位是一个异源三聚体，由2个α1（COL1A1编码）和1个α2亚基（COL1A2编码）共同形成三螺旋结构。OI患者COL1A1/2基因突变，α1或α2亚基结构或数量异常。OI-Ⅰ表型较轻，多由于COL1A1/2基因终止密码提前出现,突变基因表达产物降解，不能合成完整的蛋白质产物，相应基因产物较正常人减少一半，为COL1剂量不足所致，致病机制为单倍型不足（haplo-insufficiency）;OI-Ⅱ~Ⅳ表型严重，突变基因COL1A1/2编码结构异常的α1或α2亚基，变异亚基参与并干扰COL1三螺旋装配（2个α1和1个α2）放大了突变等位基因的致病效应-显性负效应。基因突变检测可作为OI确诊和分型的“金标准”。

表1OI的临床分型和遗传基础

临床表现

胎儿期OI表现

B超下显示长骨骨折（成角），颅骨骨化度低下，脊柱和锥体变形，四肢短小。

出生后主要临床症状

出生时X射线检查结果显示骨折迹象；轻微外力或不明显原因导致多次非偶然骨折，骨密度低下，骨骼畸形，假关节，沃姆骨，髋过节内陷，骨质减少和骨质疏松；特殊面容，蓝巩膜，牙本质发育不良，身材矮小，关节韧带松弛，婴幼儿囱门晚闭合等；部分患者有耳鸣，青春期后进行性听力损伤。

OI患者下肢影响学特征

（A和B）Ⅰ型成骨不全症男性患者，右股骨轻微弯曲，左股骨干骨骨折；（C）Ⅲ型成骨不全症女性患者，长骨弯曲严重；（D）患有Ⅲ型成骨不全症的男性患者表现出明显的骨干骨折和骨质疏松。

诊断和鉴别诊断

诊断关键点：

①临床表现：主要有不同程度的骨折、蓝色巩膜、牙本质发育不全、进行性听力下降、皮肤肌腱和韧带松弛。

②X射线：OI患者骨质减少，轻微外力和非外力即可导致骨折，表现全身性骨折，四肢和脊柱、肋骨等的畸形及特征性的沃姆骨。

③骨密度检测：OI患者多表现为骨质疏松，骨密度低下。并非所有OI家系都有骨折表现，但骨密度低下较为普遍，可通过骨密度检查OI家系。

④COL1蛋白检测：应用尿素聚丙烯酰胺电泳技术对患者体外培养皮肤成纤维细胞的分泌蛋白进行性和定量分析。蛋白质分析在散发病例、致死病例和不典型病例的诊断中作用突出。

鉴别诊断：

①低磷酸脂酶症：血清和骨组织碱性磷酸酶活性低，牙齿和骨骼矿化缺陷。严重者骨矿化障碍致死，轻者成年后期下肢出现病理性骨折。可通过血清中磷酸酯酶活性检测与OI鉴别。

②致死性骨发育不良：在胚胎发育三个月即可通过超声鉴定，胎儿生长迟缓，四肢长骨变短，颅骨脊柱畸形，羊水增多，股骨弯曲。多由FGFR3突变所致，可通过基因检测与OI区分。

③长骨弯曲型发育不良：具体特殊面容，腭裂，小颌畸形，颈部半透明度增加，长骨弯曲、变短，足内翻和两性畸形，新生儿致死，部分女婴患儿具有男性染色体核型。可通过超声波和染色体核型检测与OI区别。

④软骨发育不良IB型：软骨发育不良，上下肢和指/趾极端短小，胸廓发育不良，短颈，腹部隆起，胎儿面容水肿，致病基因SLC26A2,超声波检测联合基因突变检测可将该病与OI鉴别。

案例分享

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